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• 發布時間：2020-11-16
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【概要描述】制藥質量和療效一致性評價是將已上市的藥品對照原研產品進行質量和療效一致性的評價。我國早期批準的產品，由于特殊目的如為了避開原研專利、便于招標采購等原因，存在大量改鹽基情況。一致性評價的一項重要工作就是重新評價改鹽基產品與原研產品的質量和療效的一致性。

“藥劑替代品的互換性”一直是一個有爭議的話題，特別是在考慮仿制藥之間的可替換性方面尤為重要，對監管當局也是一種挑戰。

FDA 橙皮書中也有相似的治療等效的定義。不同之處在于，FDA 強調，只有治療等效，方可認為藥品是可替換的，而EMA 認為，只要處方中含有的輔料不影響劑型的安全性和有效性，不論是藥學等同還是藥物替代品，均可被視為治療等效。



一般認為，不同的劑型即使活性成分含量相同，其活性物成分的吸收速度（Cmax）和吸收程度（AUC）即生物利用度也可能存在顯著差異。因此，建立藥劑替代和治療等效需考慮幾個因素，例如不同成鹽形式、不同劑型和不同規格以及不同給藥途徑等相關問題。

眾所周知，大多數藥物一般都是弱有機酸鹽或弱堿鹽形式。同一藥物活性成分（API）可以以許多種不同的鹽基形式存在。雖然它們活性成分相同，每一種成鹽藥物仍應看作是不同的化學實體，具有其獨特的化學和生物學特性，從而導致這些藥物的化學療效和安全性差異。將API 轉換為特定的鹽形式，是適當修改和優化特定物理化學性質的一種方法。然而，改變鹽基形式也可能改變藥物的生物學性質，并對藥物產生顯著的安全性和毒性影響。

大多數API 合適的成鹽形式應在化學分子開發早期確定，以便于優化處方。據估計，治療藥物中半數API 是以成鹽形式給藥，確定候選藥物的成鹽形式已變成藥物開發中的基本步驟。



同一API，不同成鹽形式，其物理化學性質也可能不同，尤其是溶解度、吸濕性、穩定性、流動性等。另外，與成鹽分子有關的特定雜質的存在，或與該特定鹽的合成路線有關，或因不穩定性和降解產物的形成而產生，可能會產生毒性和／或不良的生物活性，與預期藥物臨床使用有很大不同。因此，使用不同成鹽形式的藥物可能導致療效不同，并且帶來安全性和／或質量方面的負效應。

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目前，尚沒有可靠的方法預測某一特定鹽基對母體化合物體內行為帶來的影響。本文將從改鹽基產品的法律法規、制劑特性、生物活性等方面論述改鹽基產品可能存在的問題。

1、法律法規

為API 選擇適當的成鹽形式，不僅對早期新藥研發非常重要，對仿制藥開發也是關鍵因素。

例如：輝瑞公司的苯磺酸氨氯地平片

輝瑞公司為原始專利保護了苯磺酸氨氯地平的化學結構和一系列其他氨氯地平鹽。隨后印度瑞迪博士實驗室開發了氨氯地平的馬來酸鹽，并證明其與絡活喜生物等效。瑞迪博士實驗室稱，輝瑞的專利并未覆蓋到氨氯地平的馬來酸鹽，即馬來酸氨氯地平。

然而，2004 年2 月地方法院駁回輝瑞公司針對瑞迪博士實驗室對絡活喜仿制藥的專利侵權訴訟，有效地阻止了氨氯地平仿制藥進入美國市場。對于一致性評價對象──已上市的大多數藥品來說，專利方面的顧慮較少。但對于還在專利保護期的API 來說，開發新藥仿制藥，專利是必須要考慮的一個要素。

2、制劑特性

除了專利問題之外， 同一API，不同成鹽形式，其物理化學性質也可能不同，尤其是溶解度、吸濕性、穩定性、流動性、多晶型等。因此，化合物在采用替代鹽基的方式開發仿制藥時，還必須解決其他問題，如溶解性、溶出度、生物利用度、毒性、多晶型、處方和生產工藝等方面。溶解性、多晶型等方面可能直接影響藥物的生物利用度，從而改變藥物的體內行為。

2.1 溶解性

活性成分從其制劑中釋放后，在胃腸液中的溶出速率主要是關于API 的水溶性函數。因此，相同活性成分不同鹽基的固體劑型可表現出不同的體內溶出特性。根據生物藥劑學分類系統（BCS）的基本原理，對于高滲透性藥物，體內溶出速率是限速步驟，在某些情況下還將決定吸收程度。如果藥物具有低滲透性和相對良好的水溶性，體內溶出不會是吸收過程中的限速步驟，因此水溶性和溶出度的差異不是生物利用度的重要決定因素。

許多文獻報道表明，相同的API，不同的鹽基可以顯著地改變API 的水相溶解度，并且不同鹽基的溶解度可以大不相同。例如，抗抑郁藥曲扎酮，目前市場上以鹽酸鹽形式存在。為了制備水溶性低于鹽酸鹽的曲扎酮，曾經制備了多種成鹽形式。在用于評價的所選鹽基中，發現甲苯磺酸鹽和磷酸鹽比硫酸鹽和鹽酸鹽水溶性小，并且甲苯磺酸鹽顯示出在pH 1.0 條件下3 mg/ml 至pH12.0條件0.2 mg/ml 范圍內有趣的溶解度分布。甲磺酸鹽的低水溶性，適合用于老年人的延釋口服制劑的開發，從而改善這些患者的依從性。與鹽酸鹽相比，甲磺酸鹽顯著降低的溶解度（在pH值1~5 范圍內，降低8~10 倍），可能導致口服甲磺酸鹽后，曲唑酮在體內吸收程度受限于溶解速率。溶解度的巨大差異使得這兩種鹽不太可能在體內生物等效。通過評價右旋丙氧基苯鹽酸鹽和萘酸鹽的溶解度，進一步闡明了特定鹽的水溶性差異對API 的治療活性和作用持續時間的影響。鹽酸右丙氧基苯是高度可溶的（1份藥物對應0.3 份水），而萘酸鹽實際上是不溶的（1 份藥物對應10000 份水）。與萘酸鹽相比，右旋丙氧基苯鹽酸鹽具有更廣泛的鎮痛活性和更長的作用持續時間，部分原因在于兩種鹽的溶解度不同。此外，與萘甲酸鹽藥物相比，口服鹽酸鹽藥物后，右旋丙氧基苯對小鼠的急性毒性更高，可能是由于鹽酸鹽藥物從胃腸道的吸收速率更快。